Aide à la rédaction d'un protocole

Résumé du protocole

Cette partie est essentielle dans la rédaction d'un protocole car elle permet d'avoir un aperçu global de l'étude avant la lecture de chaque partie détaillée. La pertinence de l'étude doit pouvoir être appréciée dès la lecture du résumé, c'est pourquoi il doit contenir toutes les informations nécessaires à la compréhension du sujet, des objectifs, et des conditions de l'étude. Le texte doit être une synthèse des points majeurs du protocole. En général, le résumé tient sur une page ou deux au maximum, mais sa longueur peut varier en fonction du dossier.Il est conseillé de rappeler le code et le titre de l'étude en tête de page.

    Deux présentations sont utilisées

  1. On peut diviser le résumé en plusieurs sous-parties dont les titres correspondraient aux points majeurs du protocole et dont l'énoncé annoncerait en quelques lignes leur contenu.

      Exemple de plan de résumé :

    • Nom des investigateurs et promoteurs, lieux de l'étude
    • Dates et durées de l'étude
    • Description du sujet : pathologie, médicament, technique...et justification de l'étude ( < 5 lignes)
    • Objectifs principaux et éventuellement secondaires ( < 8 lignes )
    • Plan expérimental : préciser la méthodologie suivie, le nombre de sujets et de centres inclus et les méthodes statistiques employées ( < 8 lignes)
    • Résultats attendus et implications possibles

  2. On peut aussi présenter le résumé sous forme de plusieurs paragraphes sans titres où seuls les objectifs, la justification de l'étude, la méthodologie et les méthodes statistiques seraient mentionnées.
    Cette présentation est moins claire que la précédente mais à l'avantage d'être plus agréable à lire.

Abréviation et définition

Si vous utilisez des abréviations, vous pouvez les lister par ordre alphabétique en annexe avec leur signification. Eventuellement, vous pouvez ajouter des définitions importantes à ce niveau.

Introduction et justification de l'étude

D'après le guide des bonnes pratiques en épidémiologie : " Une revue suffisamment complète de la littérature pertinente, faite et présentée de telle sorte qu'un tiers puisse évaluer le contexte et le caractère significatif de l'étude proposée et évaluer les problèmes méthodologiques à prendre en considération ou méritant un examen particulier".

    Ce que doit contenir la présentation

  1. Exposé de l'objectif de l'étude
    Attention : il ne doit pas y avoir qu'un seul objectif principal de l'étude.

  2. Justification de l'étude d'après les données bibliographiques
    • Avez-vous un medline récent concernant le sujet ?
      Exemple d'adresse : PubMed, HealthGate

    • Avez-vous analysé les résultats antérieurs, évalué les découvertes importantes ?

  3. Conclusion de l'introduction
  4. Est-ce la première étude sur le sujet ?

    D'après le guide des bonnes pratiques en épidémiologie : Si l'étude est une étude préliminaire, ce fait doit être indiqué ainsi qu'une explication des raisons de ces modalités particulières. Les résultats de toute l'étude déjà entreprise doivent être indiqués.

Objectifs de l'étude

Objectif(s) primaire(s)

C'est une partie très importante, car les objectifs permettent de centrer l'étude, de ne pas oublier à quelle(s) question(s) l'étude doit répondre, de ne pas s'éloigner de ce que l'on veut montrer.

Objectif(s) secondaire(s)

Remarques

Dans la mesure du possible un protocole doit posséder un seul et unique objectif principal.

Plan expérimental

Dans le "guideline for good clinical practice" de l'agence pour l'évaluation médicale, une aide à la réalisation de ce plan est proposée dans le paragraphe "profil de l'essai" [6.4]. Ce chapitre, aussi appelé "Matériel et Méthode" ou "Plan d'étude", définit les conditions et les modalités exactes de la réalisation de l'étude. Il comprend toujours les mêmes items, mais leur ordonnancement et leur identification sont extrêmement variables d'un protocole à l'autre. Cela dépend évidemment de la complexité de l'étude, de sa durée, des paramètres enregistrés. Globalement, il est difficile de généraliser un plan uniforme à partir des différents protocoles du fait de leur grande diversité d'organisation. Il est donc proposé deux exemples, puis les grands traits composant un protocole.

Méthodologie (ou choix du plan expérimental, ou plan de l'étude)

Dans ce paragraphe, on trouve la description du type d'étude (essai contrôlé ou non, randomisé ou non, aveugle ou non, uni ou multicentrique...) et les définitions des différents groupes comparés, de manière constante.

Population étudiée ou critères de sélection des personnes (de 1/2 à 4 pages)

  1. Critères d'inclusion

    Le protocole doit décrire de manière exhaustive les critères d'inclusion avec notamment la signature d'un consentement éclairé par le patient, éventuellement les limites d'âge puis les critères appartenant spécifiquement au protocole.

  2. Critères de non-inclusion

    Le protocole doit décrire de manière exhaustive les critères de non-inclusion avec des critères éventuellement d'âge, de sexe, de pathologie et des critères appartenant spécifiquement au protocole.

Nombre de centres et de patients

Durée de l'étude

Critères ou paramètres d'évaluation

Analyses statistiques

Les tests prévus sont décrits en fonction des paramètres évalués dans chaque protocole.

Essais thérapeutiques

Dans les essais thérapeutiques, on doit retrouver un paragraphie concernant la description des médicaments utilisés, leur mise en condition, leur étiquetage et leurs modalités de dispensation. Un paragraphe doit également être consacré à l'évaluation des effets indésirables et à leur gestion ainsi qu'aux critères d'interruption de l'étude.

Protection des données

Il faut préciser :
  • la conformité du recueil et du traitement informatisé les lois dites "Informatique et Libertés"
  • la nature des informations recueillies et leurs conséquences sur une simple information ou le recueil d'un consentement
  • l'existence d'éventuelles mesures de sécurisation et d'anonymisation des données (par exemple au cours de l'analyse statistique)
  • l'utilisation prévue de ces données dans le cadre de l'objectif de l'essai
  • les destinataires de ces données (le promoteur n'en fera pas partie) et préciser que la connaissance de ces données est soumise au respect de la confidentialité dans le cadre du secret professionnel auprès de qui les droits d'accès, de rectification et d'opposition seront applicables (il faut également le préciser dans la lettre d'information).

Considérations éthiques et légales

Cadre réglementaire de l'étude

Il convient de :
  • préciser l'acte ou la modification de prise en charge effectuée au cours de l'étude
  • préciser que le protocole décrit le déroulement de l'étude, dans laquelle sont respectés les articles du code de la santé publique correspondant à la loi Huriet, les règles de bonnes pratiques de l'Union Européenne et les principes éthiques de la Déclaration d'Helsinki.

Responsabilité et assurance du promoteur et de l'investigateur

Il faut préciser que le promoteur a souscrit une assurance couvrant la responsabilité civile de l'investigateur (et de son équipe) pour les préjudices pouvant être subis par les personnes participant à l'étude.

Une attestation d'assurance doit accompagner la demande d'avis du CCPPRB, et peut être présente en annexe du protocole.

Soumission du protocole et du contrat d'étude

Il convient de :
  • préciser qu'avant le début de l'étude sont soumis à l'avis du CCPPRB le protocole, la lettre d'information et le formulaire de consentement éclairé ainsi que les dates prévues de déroulement de l'étude et les lieux sélectionnés. L'étude ne peut commencer qu'après la consultation de la Direction Générale de la Santé en précisant l'avis du CCPPRB.
  • préciser que les conditions de rémunération des investigateurs sont soumises au conseil de l'ordre des médecins. (Il faut aussi, avant le début de l'étude, obtenir l'avis du Comité Consultatif sur le Traitement de l'Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé et l'autorisation de la Commission Nationale de L'Informatique et des Libertés).

Amendements au protocole et approbation des amendements

Il convient de :
  • préciser que toute modification importante du protocole n'est applicable qu'après entente entre le promoteur et l'investigateur et suivant l'avis rendu par le CCPPRB ou une autre autorité compétente (DGS, CCTIMRDS, CNIL...) selon la nature de l'amendement.
  • préciser que les patients inclus seront informés.

Information des sujets et recueil du consentement libre, exprès et éclairé

Il est utile de :
  • préciser ici la manière dont est informé le sujet et dont est recueilli son consentement
  • rédiger la lettre d'information et le formulaire de consentement dans un langage facilement compréhensible
  • joindre en annexe les lettres d'information et formulaire de consentement
  • faire signer ces documents sur chaque page

Conformément à l'article L. 209-9 du code de la santé publique (livre IIbis) et au guide des bonnes pratiques de l'Union Européenne, dans la lettre d'information, il faut :

  • préciser le titre de l'étude
  • préciser les coordonnées du promoteur et de l'investigateur
  • préciser l'objectif de l'étude, son type (avec Bénéfice Individuel Direct ou sans), sa méthodologie (en particulier les probabilités de recevoir le traitement testé ou un placebo si il s'agit d'un essai thérapeutique contrôlé), sa durée pour le sujet et le nombre total de patient inclus
  • préciser l'objectif de l'étude, son type (avec Bénéfice Individuel Direct ou sans), sa méthodologie (en particulier les probabilités de recevoir le traitement testé ou un placebo si il s'agit d'un essai thérapeutique contrôlé), sa durée pour le sujet et le nombre total de patient inclus
  • préciser les traitements ou indemnités prévus en cas d'événement indésirable
  • préciser l'avis rendu par la CCRRRB
  • préciser l'existence du contrat d'assurance
  • préciser le droit du sujet de refuser de participer à l'étude et de retirer son consentement à tout moment et qu'aucune pression ne sera exercée par l'investigateur ou son équipe contre la décision du sujet
  • préciser que si le sujet quitte l'étude en cours, il lui sera proposé le traitement habituel sans aucun désavantage en ce qui concerne sa prise en charge
  • préciser que toute modification dans le protocole, ou information nouvelle concernant le sujet doit lui être notifié, ainsi qu'au CCPPRB si le document de consentement se trouve modifié
  • dans le cas d'une étude sans bénéfice individuel direct, préciser l'inscription du sujet dans un fichier national, l'autorisation donnée au site où se déroule l'étude, la durée d'exclusion du sujet de tout autre protocole de recherche sans BID et le montant des indemnités perçues, l'existence d'un examen médical avant l'inclusion.

Dans le formulaire de consentement doivent apparaître les mêmes informations reformulées à la première personne (exemple : \"j'ai été informé de...\"), mais aussi :

  • les nom, prénom et coordonnées du sujet
  • le nom du médecin qui a inclus le sujet, et ses coordonnées
  • les conditions dans lesquelles s'est déroulé l'entretien et la possibilité de contacter le médecin pour des informations complémentaires
  • l'expression du consentement libre et éclairé
  • l'expression de la connaissance du sujet de tous ses droits au cours de l'étude et des responsabilités des promoteur et investigateur
  • l'expression de la compréhension des différents points spécifiques aux études sans BID (montant de la rémunération, moyen de prendre connaissance des résultats d'examen...)

Délégation des tâches par l'investigateur

Il convient de :
  • préciser selon le cas l'existence de délégation de tâches par l'investigateur
  • préciser que toutes les informations concernant le protocole sont données aux délégués
  • préciser la liste et les fonctions des délégués

Archivage

Il faut préciser que l'investigateur, représentant le promoteur, doit conserver tous les documents relatifs à l'étude pendant une durée de 15 ans.

Arrêt prématuré de l'étude

Il faut préciser que le promoteur et/ou l'investigateur ont le droit d'arrêter l'étude à tout moment et que le CCPPRB et toute autre autorité compétente en seront tenus informés.

Documentation et utilisation des résultats de l'étude

Exemple de ce que l'on peut trouver d'une manière générale dans cette partie (exemple tiré d'un guide de protocole édité par un laboratoire).

Documentation des résultats de l'étude

  • Le promoteur fournit un cahier d'observation par sujet
  • Toutes les données recueillies dans le cadre du protocole devront être transcrites dans le cahier d'observation par l'investigateur ou un représentant désigné. Les modalités de remplissage et de correction des cahiers d'observation seront expliquées à l'investigateur. Si l'investigateur délègue à certaines personnes le droit de transcrire des données dans le cahier d'observation, il devra fournir au promoteur la liste des personnes autorisées avec leurs noms, fonctions, signatures et paraphes.
  • L'investigateur ou le représentant désigné devra remplir le cahier d'observation le plus tôt possible, après le recueil de l'information, de préférence le jour même de la visite pour un examen clinique ou une autre procédure de l'étude. Toutes les données en suspens devront être transcrites immédiatement après la visite finale. Il faudra fournir une explication pour toutes les données manquantes.
  • Une fois rempli, le cahier d'observation devra être revu et signé par l'investigateur signataire du protocole ou par un co-investigateur désigné.
  • Les originaux de tous les cahiers d'observations seront conservés par le promoteur. L'investigateur conservera une copie de tous les cahiers d'observation remplis.

Utilisation des résultats de l'étude

  • Toutes les informations relatives au fonctionnement du promoteur, ou les données scientifiques fournies par le promoteur et non encore publiées, sont confidentielles et demeurent la seule propriété du promoteur. L'investigateur s'engage à n'utiliser ces informations que pour la conduite de l'étude et pour aucun motif sauf accord préalable écrit du promoteur.
  • Les cahiers d'observation remplis dans le cadre de l'étude sont la propriété à part entière du promoteur.
  • En signant le protocole, l'investigateur accepte que les résultats de l'étude soient utilisés à des fins de publication et d'information des professionnels médicaux et pharmaceutiques. Si nécessaire, les noms, adresses, qualifications et roles dans l'étude de l'investigateur seront notifiés aux autorités.
  • Le promoteur rédigera un rapport final de l'étude.

Durée de l'étude et calendrier

Dans cette partie, il faut préciser le rythme d'inclusion des investigateurs par rapport au nombre de sujets nécessaire à l'étude. On détermine alors la durée approximative de l'étude.

Une phrase type pour cette partie serait : "La durée prévue de l'étude est de ... mois, le recrutement des sujets devrait débuter en ... (mois/année), et se terminer en ... (mois/année)."

Engagement du promoteur et de l'investigateur

Il faut inclure le texte suivant dans cette partie :
  • Le protocole a été revu et approuvé par le comité de lecture approprié et du promoteur. L'information contenue est conforme aux principes moraux, éthiques et scientifiques définis dans la déclaration d'Helsinki, et dans les lois et réglementations françaises.
  • L'investigateur sera informé de toutes les données nouvelles ou significatives, de tout élément nouveau concernant l'étude.

Références bibliographiques

Suggestions de classification :
  • dans l'ordre d'apparition dans l'étude
  • dans l'ordre d'importance
  • dans l'ordre alphabétique des auteurs

Annexes

Selon les protocoles, la quantité des annexes peut varier d'un petite dizaine de pages à une cinquantaine pour les plus grosses, sans restriction aucune, en quantité, puisque l'on doit trouver dans les annexes tout ce qui a permis la réalisation de l'étude.

  • Toutes les méthodes de prélèvement, de dosage, de quantification quelconque doivent être détaillées de manière très précise.
Exemple :

Grille d'évaluation de l'analyse des lésions histopathologiques dans les hépatites à VHC.

  • Formulaire d'information et de consentement éclairé pour une personne participant à l'étude.
  • Déclaration d'Helsinki ou équivalent.